通用型CAR-T疗法或解开百万元一针难题

　　近些年，人们为细胞免疫疗法CAR-T展现出“一针见效”的神奇疗效所惊叹，同时对其动辄百万元一针的价格望而却步。市场普遍认为，被贴上“天价”标签的CAR-T疗法注定无法“飞入寻常百姓家”。但最近一款新药的研发进展让原本“注定”的局面泛起了波澜。

　　近日，科济药业（2171.HK）公布异体双靶点CAR-T细胞疗法CT0590的一项试验数据。据该公司披露，研究的初步结果表明CT0590的安全性可控，并实现深度和持久的临床缓解。上述信息发布后，科济药业股价连续三日上涨，其间到达年内最高点。

　　CT0590是一款通用型CAR-T（uCAR-T）细胞疗法，与自体CAR-T疗法从患者自身提取T细胞不同，通用型CAR-T疗法是从健康供体内（即异体）分离提取T细胞进行批量生产，最终可输入多位患者体内。

　　值得注意的是，目前获批上市的CAR-T产品均为自体CAR-T。一直以来，生产成本过高、制备时间较长等因素导致自体CAR-T价格居高不下。

　　11月12日，科济药业董事会主席李宗海在接受《中国经营报》记者采访时表示，相较自体CAR-T，通用型CAR-T的生产成本可望降低95%以上，批量生产的结果就是患者无须等待，可随时使用。“通用型CAR-T是整个CAR-T领域必须攻克的技术难关。一旦攻克，前方将变成星辰大海。”

　　尽管潜力巨大，通用型CAR-T疗法也有需要跨过的“坎”。由于该疗法采用了异体来源的T细胞，给药治疗后在患者体内会引起宿主抗移植物反应（HvGR），导致通用型CAR-T细胞被排异，从而影响疗效。

　　初现曙光

　　“我一直认为，药物研发出来后如果不能让更多老百姓用得起，那么意义将会大打折扣。”李宗海说。

　　11月6日，科济药业宣布CT0590的数据将于第66届美国血液学会年会上展示。与此同时，该公司在官网披露了CT0590的研究成果。该研究是CT0590在复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中进行的首次人体（FIH）、开放标签、单中心一期研究，旨在评估CT0590的安全性、耐受性、药代动力学及初步疗效。

　　在上述研究中，截至2024年4月22日，已有5例受试者入组，包括4例RRMM患者和1例同情用药的原发性浆细胞白血病（pPCL）患者。在安全性表现上，未观察到≥3级细胞因子释放综合征（CRS），未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或移植物抗宿主病（GvHD），未发生剂量限制性毒性，未发生患者因不良事件导致退出研究或死亡。

　　在有效性表现上，中位随访时间为16.6个月，有3例确认客观缓解，还有1例已达到部分缓解（PR）但因Covid-19未确认客观缓解。确认客观缓解的3例患者中，有2例达到严格意义上的完全缓解（sCR），其中1名RRMM患者的反应持续时间（DOR）已达23 个月（sCR仍在持续中），另1名pPCL患者的DOR为20个月。在2名达到sCR患者中，CAR拷贝数峰值大于280000拷贝/μg基因组DNA，与靶向BCMA自体CAR-T产品相当。

　　李宗海对记者表示，上述研究中达到sCR的RRMM患者的骨髓中浆细胞比例为94.5%，属于超高肿瘤负荷（浆细胞比例≥60%为高肿瘤负荷），在接受治疗的超过300个多发性骨髓瘤病人中浆细胞比例最高，“如果是采用自体CAR-T疗法，估计需要等待一个月左右，在时间上对病人是一个考验。所以我们的通用型CAR-T想先从这类高危患者用起，目前来看，疗效还是比较好的”。对于另一名达到sCR的pPCL患者情况，李宗海表示：“原发性浆细胞白血病是一个超级难治的病，可以说没有‘标准治疗’，只有‘推荐治疗’。在使用靶向BCMA自体CAR-T治疗浆细胞白血病的既往报道中，患者的DOR都不超过10个月，最短只有3个月左右，但我们治疗的患者DOR已经达到20个月。”

　　对于能够实现上述数据的原因，李宗海认为，一方面得益于解决HvGR问题的THANK-uCAR（Target and Hinder the Attack of NK cells on Universal CAR T cells）技术，从而使得CT0590能在体内很好扩增；另一方面是THANK-uCAR技术会同时敲除NKG2A（NK细胞表面的一种抑制性受体），导致CT0590抗肿瘤活性提高。

　　HvGR是目前通用型CAR-T面临的最大挑战，它影响了CAR-T 细胞的存活，导致CAR-T细胞扩增有限，最终关乎药物的疗效。

　　为了避免宿主T细胞对于同种异体CAR-T细胞的排异，通常会敲除B2M基因，但这又会引起宿主NK细胞对uCAR-T细胞（缺乏B2M基因的同种异体CAR-T细胞）的杀伤。为了解决前述问题，科济药业使用THANK-uCAR技术，将一种能够识别NKG2A的CAR装载到同种异体CAR-T细胞中，以阻止NK细胞的攻击，与此同时，NK细胞可作为uCAR-T细胞的“饲养细胞”，增强uCAR-T细胞的扩增，NKG2A敲除可以进一步增强T细胞功能。

　　李宗海告诉记者，THANK-uCAR是科济药业独创的技术思路，公司最近一两个月正在推几个产品进入临床，如果临床前的数据能够在临床证实并得到体现，那将具有颠覆性的意义，“现在是看到曙光了。在我看来，没有比患者负担得起、给药治疗后‘一针见效’并能够持久缓解更美好的画面了”。

　　样本量小

　　事实上，CAR-T疗法作为一个新领域仍有许多发展空间，但受制于研发、制备、贮存、管理等成本的高昂，该“量身定制”的疗法难以打开市场，可及性不甚理想。

　　拥有国内首个获批上市CAR-T产品的复星凯特生物科技有限公司方面曾告诉记者，自体CAR-T需要采集每一位患者体内的T细胞，因此每个患者都需要一条单独的生产线，制备完成后的产品也仅限于患者自身使用。在生产制备方面，采集的患者T细胞运达产品制备基地后，将经过600多道工艺、20多位专业的制备工程师完成生产，并需通过严格的质控及质检步骤，以确保符合回输标准、患者获益最大化。“这就是所有CAR-T产品价格较高的原因所在。”

　　药融咨询提供的数据显示，通用型CAR-T可将耗材总成本从6万美元降至2000美元，将QC（质量控制）费用从3万美元降至1000美元，从而将生产成本从定制CAR-T的95780美元降至4460美元。

　　基于上述背景，CT0590研究数据发布次日（11月7日），科济药业股价拉升，截至当天收盘报收6.71港元/股，涨幅41.86%。11月8日，科济药业盘中触及9.2港元/股。不过，资本市场的狂欢在持续三天后趋于冷静。有投资者认为，公司的技术在逻辑上可行，但关于疗效仍需要更多数据验证。截至11月14日收盘，科济药业股价回落至6.19港元/股。

　　李宗海亦对记者坦言，当前披露的数据基于的样本量较小，研究团队也从这次试验中看到不足之处，部分病人并没有展现理想的治疗效果，“后来我们就检测NKG2A这个标志物，发现它在不同患者NK细胞中的表达是不一样的。也就是说，NKG2A的表达水平有可能成为CT0590患者适用的标志物，与疗效相关。由此说明，我们的方向是对的，同时也看到了改善空间”。

　　记者获悉，为了解决NKG2A表达水平对疗效的影响，科济药业开发了THANK-u Plus平台。相关数据显示，采用THANK-uCAR 技术的CT0590在NKG2A表达水平相对较低的NK细胞存在情况下，其扩增在72小时下降，而采用THANK-u Plus技术的CT059X的扩增继续增加；CT059X在面对NKG2A中或高水平表达的NK细胞时，其扩增能力也比CT0590显著增加。

　　“如果THANK-u Plus技术明年上半年能在临床上获得证实，那么通用型CAR-T技术路径就可以说完全打通了。另外，公司预期在明年下半年启动中国和美国的IND（新药研究申请）。”李宗海表示，公司近期将开展至少三个同种异体CAR-T产品的临床试验，分别用于急性髓性白血病（AML）、多发性骨髓瘤、浆细胞白血病（PCL）、B细胞肿瘤和系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病。

　　据科济药业方面披露，截至目前，公司异体管线布局包括CT0590、CT059X（用于治疗RRMM和PCL）、KJ-C2114（用于治疗实体瘤）、靶向CD19/CD20异体CAR-T（用于治疗血液肿瘤）、KJ-C2320（用于治疗AML），后三者将于今明两年内启动IIT（Investigator-Initiated Trials，研究者发起的临床研究）。

　　财报显示，今年上半年，科济药业收入约600万元，主要来自泽沃基奥仑赛注射液（靶向BCMA自体CAR-T细胞产品，今年3月在国内获批上市）的收入（以出厂价格计算）。公司净亏损约3.52亿元，较去年同期亏损减少5200万元。截至2024年6月30日，科济药业现金及银行结余约16.53亿元，较年初减少约1.97亿元。公司预期于2024年年末的现金及现金等价物、存款将不少于13.5亿元，在不考虑后续的现金流入的前提下，公司预期将有充足现金进入到2027年。

（文章来源：中国经营网）